Hypolipidemic Effect and Liver Protection of Irpex lacteus Fermented Tea in Vivo
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摘要: 为研究白耙齿菌发酵茶的降血脂及保护肝脏功效，本实验采用高脂饲料诱导建立高血脂小鼠模型，将70只雄性昆明小鼠随机分为模型组、辛伐他汀组阳性对照组（10 mg/kg）、绿茶组（400 mg/kg），及白耙齿菌发酵茶高（400 mg/kg）、中（200 mg/kg）、低（100 mg/kg）剂量组，并另设空白对照组。空白对照组给予基础饲料，其余各组给予高脂饲料喂养。造模成功后，各组灌胃相应浓度的药物或茶汤。35 d后计算各组小鼠体重、肝重以及肝脏系数，检测血清中总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）胆固醇及谷丙转氨酶（AST）、谷草转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）含量，检测肝组织超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）和谷胱甘肽（GSH）水平；并对肝脏组织进行病理学观察（HE）以及肝脏脂肪颗粒观察（油红O）。结果显示：白耙齿菌发酵茶高剂量组能显著降低高血脂小鼠TC、LDL-C、AST、ALT、ALP水平（P<0.05或P<0.01），其指标水平均接近于辛伐他汀组；极显著降低TG水平（P<0.01），并且与空白对照组TG水平相当；极显著升高HDL-C水平（P<0.01），其HDL-C水平接近辛伐他汀组；能显著降低高血脂小鼠肝脏中MDA含量并且低于辛伐他汀组，提高SOD活力接近空白对照组、GSH活力接近辛伐他汀组（P<0.05）；能改善肝脏组织病理学结构，减少肝脏脂肪颗粒。上述实验结果表明：白耙齿菌发酵茶高剂量组能通过调节氧化应激等途径达到降血脂、改善脂肪肝和保护肝脏的作用。实验结果可为白耙齿菌发酵茶开发为抗氧化、降血脂、改善脂肪肝的功能菌茶提供一定的科学依据。Abstract: To study the effect of Irpex lacteus fermented tea on blood lipids and liver in mouse, 60 male KM mice were established hyperlipidemia model by high-fat diet induction, and then were randomly divided into six groups: Model group, simvastatin positive control group(10 mg/kg), green tea group(400 mg/kg) and high(400 mg/kg), medium(200 mg/kg), and low(100 mg/kg) dose Irpex lacteus fermented tea groups. And another 10 male KM mice were set up blank control group. The blank control group was given basic feeds, and the remaining groups were fed with high-fat feeds and gavage corresponding drugs. After 35 days, the body weight, liver weight and liver coefficient of each group were calculated. Serum total cholesterol(TC), triglyceride(TG), high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C), low-density lipoprotein cholesterol(LDL-C), aspartate aminotransferase(AST), alanine aminotransferase(ALT), alkaline phosphatase(ALP), superoxide dismutase(SOD), malondialdehyde(MDA) and glutathion peroxide(GSH) levels were detected, and morphological changes(HE) and liver fat particles(oil red O) in the liver of mice were observed. The results showed that high(400 mg/kg) dose Irpex lacteus fermented tea group could significantly reduce the levels of TC, LDL-C, AST, ALT, ALP and liver coefficient(P<0.05 or P<0.01), these indicators levels were close to the simvastatin group. High(400 mg/kg) dose Irpex lacteus fermented tea group extremely significantly reduced TG level(P<0.01), and with the blank control group TG level, and increased HDL-C levels(P<0.01) in hyperlipidemic mice, the level of HDL-C was close to simvastatin group. It also could significantly reduce MDA content in liver and hyperlipidemia mice below simvastatin group, and increase SOD and GSH activity, which were close to blank control group and simvastatin group, respectively(P<0.05), improve the degree of fatty liver histopathology, and reduce liver fat particles. These findings indicated that the high(400 mg/kg) dose Irpex lacteus fermented tea group had hypolipidemic, improved the fatty liver disease and hepatoprotective effects by regulating oxidative stress in hyperlipidemic mice. This study would provide a theoretical basis for the development and utilization of the Irpex lacteus fermented tea as functional tea with anti-oxidation, lowering blood lipid and improving fatty liver.
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Keywords:
- Irpex lacteus /
- Irpex lacteus fermented tea /
- hypolipidemic /
- fatty liver /
- liver protection
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高脂血症是现代常见的代谢性紊乱疾病[1]，主要表现为胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）含量高于正常水平[2-3]。高脂血症会加速动脉粥样硬化[4]，造成供血不足、缺氧，肝脏也会受到损伤，如脂肪肝等[5-6]。高血脂症与遗传、饮食以及一些中间原发疾病等因素具有紧密联系[7]，其中饮食因素为大多数高血脂症的主要发病原因[8]。现代降血脂药物主要为他汀类药物，其降血脂作用机制清晰有效，但有一定的副作用，如使患者头痛、失眠、消化不良等症状，部分患者还会出现转氨酶升高、肌痛、横纹肌溶解等反应[9-11]。为了克服和减小这些不良反应，人们开始从天然药物、微生物中找寻能够治疗高血脂症的新型药物[12-13]。
白耙齿菌（Irpex lacteus），属担子菌门（Basidiomycota），伞菌纲（Agaricomycetes），多孔菌目（Polyporales），皱孔菌科（Meruliaceae），耙齿菌属（Irpex）。目前耙齿菌属有4个种，包括鲑贝耙齿菌、绒囊耙齿菌、黄耙齿菌以及白耙齿菌，其中白耙齿菌具有较强生物活性[14]。白耙齿菌多糖有抑制大鼠肾小球系膜细胞增殖的作用，以及治疗肾小球肾炎的功能[15]。有研究发现，白耙齿菌具有抗疲劳、降血糖、提高免疫功能以及治疗高尿酸血症和痛风性关节炎等作用[16-17]。此外，还有研究发现白耙齿菌次生代谢产物中具有结构新颖、活性良好的新化合物[18-19]。
茶叶属被子植物门（Angiospermae），双子叶植物纲（Dicotyledoneae），山茶目（Theales），山茶科（Theaceae），山茶属（Camellia）植物。茶叶含有许多活性成分，如茶多酚、茶多糖、茶氨酸、咖啡碱等[20]。茶多酚具有抗氧化活性、调节糖脂代谢等作用[21-22]；茶多糖可以抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性，降低餐后血糖[23]；茶氨酸能增强肝脏排毒功能[24-25]；咖啡碱能使中枢神经兴奋，达到抗疲劳、提升心脏机能等作用[26]。如何将具有较好活性的白耙齿菌进行驯化，使其能与茶叶共发酵培养，加工出具有茶和耙齿菌双重活性功效的新型功能菌茶，既可充分利用两种物质中对人体健康更有益的次生代谢产物，又可提升茶叶的品质和保健、养生功效，对于传统茶产品的升级和拓展具有十分重要的意义。
本试验研究白耙齿菌与茶叶共发酵培养，并采用高血脂小鼠模型，探索白耙齿菌发酵茶对高血脂小鼠血清TC、TG、HDL-C、LDL-C以及AST、ALT、ALP和抗氧化因子的影响，评价白耙齿菌发酵茶对高血脂症小鼠肝脏的保护作用，为食用药用真菌和茶叶开发提供新的途径。
1. 材料与方法
1.1 材料与仪器
SPF级KM雄性小鼠 70只，体重（20±2）g，广西医科大学动物实验中心，实验动物生产许可证：SCXK（桂） 2014-0002；小鼠基础饲料 广西医科大学动物实验中心；绿茶 广西横县南方茶厂；白耙齿菌 自吉林省长白山采集的样品中分离得到，并经测序鉴定为白耙齿菌；血清总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、超氧化物歧化酶、丙二醛和谷胱甘肽测定试验剂盒 南京建成生物工程研究所；辛伐他汀（批号：170909） 山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司；胆固醇（批号：C10178156）、猪胆盐（批号：C10203440） 上海麦克林生化科技有限公司。
3K15型台式冷冻高速离心机 德国赛默飞公司；Adventurer系列电子天平 美国奥豪斯公司；IKA RVB型旋转蒸发仪 德国IKA集团；BMJ-100型霉菌培养箱 上海博讯实业有限公司医疗设备厂；ZHJH-C11068型超净工作台 上海智城分析仪器制造有限公司；Olympus CKX41型倒置荧光显微镜 日本Olympus公司；7100型全自动生化试剂仪 日本日立公司；Epoch型全波长酶标仪 美国Bio Tek公司。
1.2 实验方法
1.2.1 白耙齿菌发酵茶水提物的制备
将经驯化培养的白耙齿菌菌丝挑至茶叶中，在湿度为80%，温度为28 ℃的条件下培养，待菌丝在茶叶上长满后，将菌茶于60 ℃烘干即可得到白耙齿菌发酵茶（白耙齿菌发酵茶由本实验室独家驯化培养而成）。称取上述白耙齿菌发酵茶2 g，加入200 mL蒸馏水于100 ℃下提取5 min，过滤得滤液，残渣再加入200 mL蒸馏水100 ℃下提取5 min，过滤得滤液，共提取5次，合并滤液，将滤液浓缩至50 mL，即配成浓度为（含发酵茶水提物）40 mg/mL的白耙齿菌发酵茶汤，按照同样方法配制20、10 mg/mL的白耙齿菌发酵茶汤以及40 mg/mL的绿茶茶汤。
1.2.2 造模及给药方法
高血脂小鼠模型建立：雄性KM小鼠70只，体重（20±2）g，适应性喂养一周，饲养温度（25±1）℃，相对湿度60%±5%，光照昼夜各12 h，随机分为7组，每组10只，其中一组作为空白组，实验全程喂养基础饲料，剩余60只小鼠给予高血脂饲料（基础饲料78.8%、1%胆固醇、10%蛋黄粉、10%猪油、0.2%猪胆盐）建模35 d后，禁食不禁水12 h，断尾尖取血，分离血清，测定各小鼠血脂水平，与空白组血脂水平比较，若P<0.05或P<0.01，则造模成功。将60只高血脂症小鼠按TC水平随机分成6组，每组10只，分别为模型组、绿茶组、辛伐他汀组、白耙齿菌发酵茶高、中、低剂量组。
给药方法：白耙齿菌发酵茶高（400 mg/kg）、中（200 mg/kg）、低剂量（100 mg/kg），辛伐他汀（10 mg/kg），绿茶组（400 mg/kg），上述实验动物均按照10 mL/kg的体积灌胃，即灌胃白耙齿菌发酵茶高（40 mg/mL）、中（20 mg/mL）、低剂量（10 mg/mL），辛伐他汀（1 mg/mL），绿茶组（40 mg/mL）。每天相同时间灌胃给药一次，空白对照组和模型组灌胃等剂量的蒸馏水，连续给药35 d，每周称一次体重。
1.2.3 指标测定
灌胃给药35 d后，实验动物不禁水禁食12 h，摘眼球取血后，处死小鼠并进行解剖，离心分离血清（3000 r/min，4 ℃），采用酶标仪测定血清中的TC、TG、HDL-C、LDL-C、AST、ALT、ALP水平。剥离肝脏并称重，计算肝脏系数后，检测肝脏组织中SOD、MDA、GSH水平。取一部分肝脏组织置于10%甲醛溶液中固定，石蜡包埋[27]并进行切片（4 μm）后进行苏木精-伊红（HE）染色，另取一部分肝脏使用OTC（optimal cutting temperature compound）包埋，冰冻切片，使用油红O进行染色，并于显微镜下观察，各切片选取清晰、典型的视野，观察肝脏组织病理情况以及肝脏脂肪颗粒情况。肝脏系数计算公式为：肝脏系数=脏器重量/体重。
1.3 数据处理
采用SPSS21.0统计学软件进行数理统计，多组间使用单因素方差分析（ANOVA）进行比较，两两比较使用LSD法，组内、组间使用t检验进行统计，实验结果以平均值±SD表示，以P<0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果与分析
2.1 白耙齿菌发酵茶对高血脂小鼠肝脏系数的影响
在实验过程中，空白对照组小鼠毛发顺滑，没有相互撕咬的现象；模型组小鼠毛发略微稀疏，精神状态略差，不爱走动；给药组以及辛伐他汀组与模型组对比，小鼠精神状态有所改善，且实验过程中各组无小鼠死亡。白耙齿菌发酵茶对小鼠体重的影响见表1，与空白对照相比，模型组小鼠体重明显增加，并具有极显著性差异（P<0.01），说明建模成功；与模型组相比，辛伐他汀组、绿茶组以及白耙齿菌发酵茶高、中、低剂量组小鼠体重均无显著性差异（P˃0.05）；绿茶组与模型组相比，肝重和肝脏系数均无显著性差异（P˃0.05）。高剂量的白耙齿菌发酵茶能极显著降低小鼠肝脏重量（P<0.01）；辛伐他汀组以及白耙齿菌发酵茶高、中、低剂量均能极显著降低小鼠的肝脏系数（P<0.01）。综上，白耙齿菌发酵茶高、中、低剂量虽然不能降低高血脂小鼠体重，但是能够极显著降低高血脂小鼠的肝脏系数（P<0.01）。
表 1 白耙齿菌发酵茶对高血脂小鼠肝脏系数的影响Table 1. Effects of Irpex lacteus fermented tea on liver coefficient of hyperlipidemia mice组别 体重（g） 肝重（g） 肝脏系数 空白对照组 30.97±3.01 0.99±0.17 0.032±0.003 模型组 39.43±5.37** 1.40±0.23** 0.036±0.005** 辛伐他汀组 39.92±3.52** 1.23±0.18#** 0.031±0.004## 高剂量组 39.19±1.88** 1.17±0.12##* 0.030±0.003## 中剂量组 41.43±2.45** 1.27±0.14** 0.031±0.004## 低剂量组 41.41±3.64** 1.25±0.13** 0.030±0.003## 绿茶组 39.36±3.35** 1.32±0.09** 0.034±0.002** 注：与空白对照组相比，*P<0.05或**P<0.01；与模型组相比，#P<0.05或##P<0.01；图1~图4同。 2.2 白耙齿菌发酵茶对高血脂小鼠血脂水平的影响
白耙齿菌发酵茶对高血脂小鼠TC、TG、HDL-C、LDL-C的影响结果如图1所示。与模型组相比，辛伐他汀及白耙齿菌发酵茶高、中、低剂量均能显著降低高血脂小鼠血清中TC、TG、LDL-C水平，升高HDL-C水平含量，且具有显著性差异（P<0.05或P<0.01）。与模型组相比，绿茶组能够显著降低TG、LDL-C水平（P<0.05或P<0.01），但降低程度不及白耙齿菌发酵茶各剂量组。上述结果显示白耙齿菌发酵茶具有降低高血脂小鼠血脂的作用。
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图 1 白耙齿菌发酵茶对高血脂小鼠血脂四水平的影响Figure 1. Effects of Irpex lacteus fermented tea on four levels of blood lipid in hyperlipidemic mice2.3 白耙齿菌发酵茶对高血脂小鼠AST、ALT、ALP的影响
如图2所示，与模型组相比，辛伐他汀组及白耙齿菌发酵茶高、中、低剂量组均能明显降低高血脂小鼠血清中AST、ALT、ALP水平，且具有显著性差异（P<0.05或P<0.01）；绿茶组AST、ALT、ALP水平与模型组相比均无显著性差异（P˃0.05）。上述结果表明，白耙齿菌发酵茶能降低高血脂小鼠的AST、ALT、ALP水平。
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图 2 白耙齿菌发酵茶对高血脂小鼠AST、ALT、ALP的影响Figure 2. Effects of Irpex lacteus fermented tea on AST、ALT、ALP in hyperlipidemic mice2.4 白耙齿菌发酵茶对高血脂小鼠SOD、MDA、GSH的影响
白耙齿菌发酵茶对高血脂小鼠SOD、MDA、GSH的影响结果如图3~图4所示，与模型组相比，辛伐他汀组能够降低高血脂小鼠肝脏组织中MDA水平，升高SOD、GSH水平，且具有显著性差异（P<0.05或P<0.01）；绿茶组SOD、MDA、GSH水平与模型组相比均无显著性差异（P˃0.05），白耙齿菌发酵茶高、中、低剂量均能明显降低高血脂小鼠肝脏组织中MDA水平，升高SOD含量；白耙齿菌发酵茶高剂量可明显升高GSH含量，且具有显著性差异（P<0.05），但中剂量和低剂量与模型组相比无显著性差异（P˃0.05），表明白耙齿菌发酵茶具有提高抗氧化酶活性，减少肝脏的脂质过氧化，减轻氧自由基对肝细胞的损害，从而达到保护肝细胞的作用。
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图 3 白耙齿菌发酵茶对高血脂小鼠SOD的影响Figure 3. Effects of Irpex lacteus fermented tea on SOD in hyperlipidemic mice![]()
图 4 白耙齿菌发酵茶对高血脂小鼠GSH、MDA的影响Figure 4. Effects of Irpex lacteus fermented tea on GSH、MDA in hyperlipidemic mice2.5 白耙齿菌发酵茶对高血脂小鼠肝组织病理学观察
白耙齿菌发酵茶对高血脂小鼠肝组织病理学观察结果如图5所示。空白对照组小鼠肝脏组织细胞形态正常，排列整齐，细胞边界清晰，细胞胞质未见溶解和空泡，未见细胞核萎缩或破裂等现象。模型组小鼠肝组织排列混乱，细胞间隙含有大量脂肪空泡，边界模糊，大量细胞核仁发生偏移和破裂，胞质有溶解现象，含有肝脏脂肪病变。辛伐他汀组小鼠肝脏组织排列较整齐，与模型组相比，边界较清晰，脂肪空泡量少，细胞核仁偏移较少，细胞破裂情况较少。绿茶组小鼠肝脏组织有大量脂肪空泡，大量核仁偏移，核膜出现破裂，细胞间隙增大，细胞病变明显。白耙齿菌发酵茶高、中、低剂量组小鼠肝脏组织脂肪空泡较模型组明显减少，核仁偏移明显改善，边界较模型组清晰，细胞核萎缩或破裂等现象明显减少，表明白耙齿菌发酵茶具有减轻肝脏病理损伤，保护肝脏细胞的作用。
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图 5 白耙齿菌发酵茶对高血脂小鼠肝组织HE染色图Figure 5. HE staining of liver tissues of hyperlipidemic mice fed by Irpex lacteus fermented tea2.6 白耙齿菌发酵茶对高血脂小鼠肝组织油红O染色观察
白耙齿菌发酵茶对高血脂小鼠肝组织油红O染色观察结果如图6所示，空白对照组小鼠肝细胞形态较好，而模型组小鼠肝细胞出现大量脂肪滴。与模型组相比，辛伐他汀组小鼠肝组织的脂肪滴较少，细胞形态正常；绿茶组小鼠细胞含有大量脂肪滴，细胞形态改变，与模型组相比并无改善作用。白耙齿菌发酵茶高、中剂量不同程度的减少肝脏组织中的脂肪滴，从而改善肝脏中的脂质水平。但白耙齿菌发酵茶低剂量组减少脂肪滴的作用不明显。上述结果表明，高、中剂量白耙齿菌发酵茶具有改善脂肪肝的功效。
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图 6 白耙齿菌发酵茶对高血脂小鼠肝组织油红O染色图Figure 6. Oil red O staining of liver tissue of hyperlipidemic mice fed by Irpex lacteus fermented tea3. 结论
本研究将白耙齿菌与茶叶共发酵培养，制备成了白耙齿菌发酵茶，并通过高脂饮食诱导小鼠建立高血脂模型，对白耙齿菌发酵茶降血脂、保护肝、改善脂肪肝和抗氧化等进行研究。研究结果表明，白耙齿菌发酵茶能降低高血脂小鼠血清中TC、TG、LDL-C、AST、ALT、ALP水平，升高HDL-C水平；降低高血脂小鼠肝脏中MDA含量，提高SOD、GSH含量，改善肝组织病理学情况，减少肝脏脂肪颗粒，表明白耙齿菌茶具有降血脂、保护肝脏、减轻脂肪肝和抗氧化作用。白耙齿菌与茶叶共发酵后制成的白耙齿菌发酵茶，其次生代谢产物比茶叶和白耙齿菌的化学成分更加丰富，课题组预实验也证实了白耙齿菌发酵茶降血脂、保肝和抗氧化的作用优于白耙齿菌和茶叶，但白耙齿菌茶降血脂、保肝和抗氧化的药效物质基础将有待进一步研究。本研究将为功能茶的研究、茶产品的升级，乃至为改善高血脂症的药食同源物的开发提供新资源和新思路。
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图 1 白耙齿菌发酵茶对高血脂小鼠血脂四水平的影响
Figure 1. Effects of Irpex lacteus fermented tea on four levels of blood lipid in hyperlipidemic mice
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图 2 白耙齿菌发酵茶对高血脂小鼠AST、ALT、ALP的影响
Figure 2. Effects of Irpex lacteus fermented tea on AST、ALT、ALP in hyperlipidemic mice
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图 3 白耙齿菌发酵茶对高血脂小鼠SOD的影响
Figure 3. Effects of Irpex lacteus fermented tea on SOD in hyperlipidemic mice
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图 4 白耙齿菌发酵茶对高血脂小鼠GSH、MDA的影响
Figure 4. Effects of Irpex lacteus fermented tea on GSH、MDA in hyperlipidemic mice
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图 5 白耙齿菌发酵茶对高血脂小鼠肝组织HE染色图
Figure 5. HE staining of liver tissues of hyperlipidemic mice fed by Irpex lacteus fermented tea
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图 6 白耙齿菌发酵茶对高血脂小鼠肝组织油红O染色图
Figure 6. Oil red O staining of liver tissue of hyperlipidemic mice fed by Irpex lacteus fermented tea
表 1 白耙齿菌发酵茶对高血脂小鼠肝脏系数的影响
Table 1 Effects of Irpex lacteus fermented tea on liver coefficient of hyperlipidemia mice
组别 体重（g） 肝重（g） 肝脏系数 空白对照组 30.97±3.01 0.99±0.17 0.032±0.003 模型组 39.43±5.37** 1.40±0.23** 0.036±0.005** 辛伐他汀组 39.92±3.52** 1.23±0.18#** 0.031±0.004## 高剂量组 39.19±1.88** 1.17±0.12##* 0.030±0.003## 中剂量组 41.43±2.45** 1.27±0.14** 0.031±0.004## 低剂量组 41.41±3.64** 1.25±0.13** 0.030±0.003## 绿茶组 39.36±3.35** 1.32±0.09** 0.034±0.002** 注：与空白对照组相比，*P<0.05或**P<0.01；与模型组相比，#P<0.05或##P<0.01；图1~图4同。 
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